关于Halicin
2020年 2 月 20 日《Cell》发表了《A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery》，论文是由MIT生物工程师 James Collins的研究团队，利用深度学习(Deep learning)模型所发现的超强抗生素 Halicin。所谓Halicin，是以电影《2001: A Space Odyssey》的 AI 系统 Hal 9000 所命名。
Halicin最初被研究用于治疗糖尿病，但由于测试结果不佳，该程序没有被继续开发。然而，因着AI深度学习的进步，Halicin得以有更好的使用。
Halicin 透过破坏细菌细胞膜上的电化学梯度来杀死细菌。这种梯度对于产生ATP，也就是细胞用来储存能量的分子是必要的。所以如果电化学梯度遭到破坏，细胞就会死亡。此外，此杀菌机制也让细菌很难产生抗药性。
结果显示， 除了对绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa，一种易感染肺部的革兰氏阴性菌)。 Halicin 对困难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)等都有杀菌作用。
在一项研究发现，在30天的治疗期间，大肠杆菌(E. coli )没有对Halicin产生任何抗药性。相反地，这些细菌在1到3天内就开始对Ciprofloxacin(另一类抗生素)产生抗药性，30天后，这些细菌对Ciprofloxacin的抗药性大约是实验开始时的200倍。
为了测试Halicin在动物活体内的疗效，研究人员用它来治疗感染了鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的小鼠。鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)是种具多重药物抗药性的菌种，在使用Halicin软膏24小时后，小鼠体内的感染被完全的清除了。
AI演算与筛选法
当前，抗生素的发现多由筛选大型合成化学文库开始。然而，在庞大文库中搜索资料，时间与管理成本往往高得令人却步。不同的是，Halicin的发现却有效率许多。
Halicin是利用机器学习(Machine learning)中的深度学习(Deep learning)所开发出来的，深度学习模型能学习不同药物的结构及特定化学基团，并能预测分子的特性。简易的步骤如下:
- 从资料库搜集了2335个分子结构，将这些化合物拿去测试对大肠杆菌(E. coli)生长抑制的效果。将有效标示为1，无效标示为0 ，再将这些资料放入深度训练模型中。
- 从Drug Repurposing Hub找出6111个分子直接丢进模型中预测效果，分数越接近1代表越有效果。挑出排行前99个化合物进行细胞实验，发现其中51个确实有效。再将最低分的63个分子也额外做了细胞实验，其中只有2个分子显示部分效果。
- 考虑化合物的结构与合成难易度，选择出了Halicin。接着拿去尝试使用在被多种抗药性细菌感染的老鼠上。
利用这套系统，大幅缩短了筛选过程。以色列理工学院生物和计算机科学教授 Roy Kishony 说：「这项开创性的工作代表抗生素发现的方式开始转变。」
后续的优化的分子
在确定了Halicin结构后，研究人员从ZINC15资料库🔗中(1亿多个分子当中) 筛选了23个候选分子，它们在结构上与现有的抗生素不同，并被预测为对人类细胞无毒。令人惊叹的是这次筛选只花了三天。
将23个候选分子，针对5种细菌做测试，研究人员发现其8种分子显示出了抗菌活性，而且有2种特别强大。研究人员计划进一步测试这些分子，同时还将筛选更多的ZINC15资料库。
这种方法将允许深度学习运用在抗生素开发的所有阶段，包含药物修饰、改善疗效和毒性。
目前抗生素发展遇到的难题
抗药性方面
到 2050 年，因抗药性感染而死亡的人数将达每年 1,000 万人。若研发速度赶不上细菌变化的速度，会导致越来越多感染抗药性细菌的病人无药可医。
James Collins 说：「我们正面临越来越多关抗生素抗药性的危机，这种情况是由于越来越多病原体对现有抗生素产生抗药性，以及生物技术和制药业对新抗生素的需求不足造成。」
AI学习方面
上述深度学习模型使用对于大肠杆菌(E. coli)作为预测的分数似乎不够全面，或许未来可以尝试以其他的细菌做测试，或是加入更多判别指标。此外，资料库中若没有良好的药物动力学参数，可能会使最后预测出来的化合物药动差。而即使预测得出结构，也可能不易合成，以上这些都是未来待改进的部分。
结语
抗生素的发明为人类的医学带来福祉，但是过度滥用也产生了很严重的抗药性。如何在抗生素与疾病之间找到一个平衡点，并开发出更有效的抗生素，就要看人类如何运用AI的智慧了。
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参考资料:
- Booq RY, Tawfik EA, Alfassam HA, Alfahad AJ, Alyamani EJ. Assessment of the Antibacterial Efficacy of Halicin against Pathogenic Bacteria. Antibiotics (Basel). 2021;10(12):1480. Published 2021 Dec 2. doi:10.3390/antibiotics10121480 🔗
- Jonathan M. Stokes, Kevin Yang, Kyle Swanson, Wengong Jin, Andres Cubillos-Ruiz, Nina M. Donghia, Craig R. MacNair, Shawn French, Lindsey A. Carfrae, Zohar Bloom-Ackermann, Victoria M. Tran, Anush Chiappino-Pepe, Ahmed H. Badran, Ian W. Andrews, Emma J. Chory, George M. Church, Eric D. Brown, Tommi S. Jaakkola, Regina Barzilay, James J. Collins,A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery,Cell,Volume 180, Issue 4,2020,Pages 688-702.e13,ISSN 0092-8674,https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021. 🔗
- Yang, K., K. Swanson, W. Jin, C. Coley, P. Eiden, H. Gao, A. Guzman-Perez, T. Hopper, B. Kelley, M. Mathea, A. Palmer, V. Settels, T. Jaakkola, K. Jensen and R. Barzilay (2019). “Analyzing Learned Molecular Representations for Property Prediction.” J Chem Inf Model 59(8): 3370-3388. 🔗
- MIT News: Artificial intelligence yields new antibiotic: A deep-learning model identifies a powerful new drug that can kill many species of antibiotic-resistant bacteria. 🔗
- 图片取自pixabay
