AI的智慧高過人類? Halicin，由AI發現的抗生素 01

關於Halicin

2020年 2 月 20 日《Cell》發表了《A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery》，論文是由MIT生物工程師 James Collins的研究團隊，利用深度學習(Deep learning)模型所發現的超強抗生素 Halicin。所謂Halicin，是以電影《2001: A Space Odyssey》的 AI 系統 Hal 9000 所命名。

Halicin最初被研究用於治療糖尿病，但由於測試結果不佳，該程序沒有被繼續開發。然而，因著AI深度學習的進步，Halicin得以有更好的使用。

Halicin 透過破壞細菌細胞膜上的電化學梯度來殺死細菌。這種梯度對於產生ATP，也就是細胞用來儲存能量的分子是必要的。所以如果電化學梯度遭到破壞，細胞就會死亡。此外，此殺菌機制也讓細菌很難產生抗藥性。

結果顯示， 除了對綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa，一種易感染肺部的革蘭氏陰性菌)。Halicin 對困難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)和結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)等都有殺菌作用。

在一項研究發現，在30天的治療期間，大腸桿菌(E. coli )沒有對Halicin產生任何抗藥性。相反地，這些細菌在1到3天內就開始對Ciprofloxacin(另一類抗生素)產生抗藥性，30天後，這些細菌對Ciprofloxacin的抗藥性大約是實驗開始時的200倍。

為了測試Halicin在動物活體內的療效，研究人員用它來治療感染了鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)的小鼠。鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)是種具多重藥物抗藥性的菌種，在使用Halicin軟膏24小時後，小鼠體內的感染被完全的清除了。

AI演算與篩選法

當前，抗生素的發現多由篩選大型合成化學文庫開始。然而，在龐大文庫中搜索資料，時間與管理成本往往高得令人卻步。不同的是，Halicin的發現卻有效率許多。

Halicin是利用機器學習(Machine learning)中的深度學習(Deep learning)所開發出來的，深度學習模型能學習不同藥物的結構及特定化學基團，並能預測分子的特性。簡易的步驟如下:

1. 從資料庫蒐集了2335個分子結構，將這些化合物拿去測試對大腸桿菌(E. coli)生長抑制的效果。將有效標示為1，無效標示為0 ，再將這些資料放入深度訓練模型中。
2. 從Drug Repurposing Hub找出6111個分子直接丟進模型中預測效果，分數越接近1代表越有效果。挑出排行前99個化合物進行細胞實驗，發現其中51個確實有效。再將最低分的63個分子也額外做了細胞實驗，其中只有2個分子顯示部分效果。
3. 考慮化合物的結構與合成難易度，選擇出了Halicin。接著拿去嘗試使用在被多種抗藥性細菌感染的老鼠上。

利用這套系統，大幅縮短了篩選過程。以色列理工學院生物和計算機科學教授 Roy Kishony 說：「這項開創性的工作代表抗生素發現的方式開始轉變。」

後續的優化的分子

在確定了Halicin結構後，研究人員從ZINC15資料庫🔗中(1億多個分子當中) 篩選了23個候選分子，它們在結構上與現有的抗生素不同，並被預測為對人類細胞無毒。令人驚嘆的是這次篩選只花了三天。

將23個候選分子，針對5種細菌做測試，研究人員發現其8種分子顯示出了抗菌活性，而且有2種特別強大。研究人員計劃進一步測試這些分子，同時還將篩選更多的ZINC15資料庫。

這種方法將允許深度學習運用在抗生素開發的所有階段，包含藥物修飾、改善療效和毒性。

目前抗生素發展遇到的難題

抗藥性方面

到 2050 年，因抗藥性感染而死亡的人數將達每年 1,000 萬人。若研發速度趕不上細菌變化的速度，會導致越來越多感染抗藥性細菌的病人無藥可醫。

James Collins 說：「我們正面臨越來越多關抗生素抗藥性的危機，這種情況是由於越來越多病原體對現有抗生素產生抗藥性，以及生物技術和製藥業對新抗生素的需求不足造成。」

AI學習方面

上述深度學習模型使用對於大腸桿菌(E. coli)作為預測的分數似乎不夠全面，或許未來可以嘗試以其他的細菌做測試，或是加入更多判別指標。此外，資料庫中若沒有良好的藥物動力學參數，可能會使最後預測出來的化合物藥動差。而即使預測得出結構，也可能不易合成，以上這些都是未來待改進的部分。

結語

抗生素的發明為人類的醫學帶來福祉，但是過度濫用也產生了很嚴重的抗藥性。如何在抗生素與疾病之間找到一個平衡點，並開發出更有效的抗生素，就要看人類如何運用AI的智慧了。

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參考資料:

1. Booq RY, Tawfik EA, Alfassam HA, Alfahad AJ, Alyamani EJ. Assessment of the Antibacterial Efficacy of Halicin against Pathogenic Bacteria. Antibiotics (Basel). 2021;10(12):1480. Published 2021 Dec 2. doi:10.3390/antibiotics10121480 🔗
2. Jonathan M. Stokes, Kevin Yang, Kyle Swanson, Wengong Jin, Andres Cubillos-Ruiz, Nina M. Donghia, Craig R. MacNair, Shawn French, Lindsey A. Carfrae, Zohar Bloom-Ackermann, Victoria M. Tran, Anush Chiappino-Pepe, Ahmed H. Badran, Ian W. Andrews, Emma J. Chory, George M. Church, Eric D. Brown, Tommi S. Jaakkola, Regina Barzilay, James J. Collins,A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery,Cell,Volume 180, Issue 4,2020,Pages 688-702.e13,ISSN 0092-8674,https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.021. 🔗
3. Yang, K., K. Swanson, W. Jin, C. Coley, P. Eiden, H. Gao, A. Guzman-Perez, T. Hopper, B. Kelley, M. Mathea, A. Palmer, V. Settels, T. Jaakkola, K. Jensen and R. Barzilay (2019). “Analyzing Learned Molecular Representations for Property Prediction.” J Chem Inf Model 59(8): 3370-3388. 🔗
4. MIT News: Artificial intelligence yields new antibiotic: A deep-learning model identifies a powerful new drug that can kill many species of antibiotic-resistant bacteria. 🔗
5. 圖片取自pixabay