随着少子化的到来，越来越多人开始养毛小孩，宠物餐厅也越开越多。不知道你有没有那种经验-很开心的进到宠物餐厅，结果发现才没隔几分钟，就开始全身发痒、打喷嚏、流鼻水、眼睛红肿呢?如果有的话那可惜了，你可能对毛小孩过敏，不太适合在家里养小宠物。
不过你知道吗?英国为了找出原因，做了一项研究，发现其实大部分的人对猫过敏的原因其实不是因为猫咪身上的毛发，而是某一种特殊的蛋白质。研究发现，猫的唾液腺和皮质线会分泌一种特殊的蛋白质，这个蛋白质会和人类身上某一种免疫受体结合，而引发过敏反应，目前已知大约有四分之一的人会对家猫过敏。研究人员为了更清楚到底是由哪个免疫受体所造成，做了近一步的分析，发现是与人类体内的病原体辨识受体TLR4结合而反应。研究人员尝试用化学分子抑制这个受体，导致猫咪的蛋白无法与此受体结合，发现人类也不再有免疫反应，因此证实了就是这一个TLR4受体造成人类对猫咪过敏。
有趣的是，最近有一向研究也发现 TLR4 竟然跟新型冠状病毒(新冠病毒SARS-CoV-2)相关!究竟有怎么样的相关性呢?让我们继续看下去……
介绍TLR4
在了解TLR4与新冠病毒的关系前，我们要先知道什么是TLR4。 TLR4的全名是Toll-Like Receptor 4，它是TLR家族的其中一位成员，可以在巨噬细胞、树突细胞和单核球上面被找到，也被呈现在一些组织表面。在人类身体中TLR扮演了重要的角色，它们的功用是要辨识外源病原体并且启动体内的先天免疫反应。
通常TLR的运作是这样的: 当它与体外的抗原结合之后，会引发体内下游一连串的反应，进而造成细胞制造免疫激素达到免疫反应，协助人类对抗病原体。在临床上，TLR与许多方面相关，像是: 败血症、胰岛素抗性、动脉粥状硬化、高血压、癌症、神经退行性疾病，以及怀孕等等。
TLR4传讯
如果要更详细解释TLR在于抗原接触后的下游反应，我们可以先看这张流程图:
TLR4是利用病原相关分子模式(Pathogen-associated Molecular Patterns, PAMPs)进行免疫。首先，抗原像是脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS，一种格兰氏阴性菌产生的内毒素)会与TLR4在细胞外做结合。但这种结合需要仰赖帮助蛋白MD2。 MD2会帮助TLR4辨识LPS，所以MD2需要先与TLR4结合。另外一个重要的分子是CD14，如同MD2，CD14也是帮助LPS 与TLR4结合的另一个重要分子，当此两者与TLR4结合之后TLR4才能进行辨识。当TLR4辨识到LPS后，它会开始启动下游转录因子NF-κB的增生，使得细胞激素和细胞趋化因子TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，启动经典免疫路径(Canonical pathway)的发生。
另外，除了抗原，TLR4还会结合特定的受损细胞片段(Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs)，进行辨识。已知，病毒像是呼吸道融合病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)、伊波拉病毒(Ebola virus)和登革热病毒(Dengue virus)都可以跟TLR4做结合。
TLR4与新冠病毒SARS-CoV-2
现在，我们来看看TLR4与SARS-CoV-2。证据表明，与其他 TLR 相比，TLR4 与 SARS-CoV-2 的棘蛋白(Spike protein)具有最强的蛋白质-蛋白质交互作用。也就是TLR4更容易与SARS-CoV-2的棘蛋白结合。
在 新冠病毒SARS-CoV-2患者中，TLR4 造成的过度发炎反应被确定为导致急性肺损伤的关键原因，也可导致肺纤维化。另外，在心血管方面，无论是通过 PAMP还是 DAMP 激活血小板上的 TLR4，都会诱导血栓形成和发炎反应，增加病人心肌梗塞的风险。
新冠病毒倾向与TLR4结合的原因
究竟新冠病毒为何会倾向与TLR4结合?研究归纳出以下原因:
一、病毒利用TLR4进入细胞，增加ACE2表现
ACE2是细胞膜表面受体，病毒要穿透受体才能到细胞内部，SARS冠状病毒与新冠病毒，都必须结合ACE2受体，才能到细胞内部。因此活化TLR4可以增加ACE2的表达，促进病毒进入细胞。
二、病毒利用TLR4活化PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)
PI3K是一种细胞生存所需酵素，参与诸如细胞生长、增殖、分化、移动、存活和细胞内运输等。 PI3K会预防不正常的细胞衰亡与吞噬，因此如果病毒能活化PI3K，势必能延长细胞存活期，间接增加病毒自身在人体细胞内复制时间。
然而，出现的问题是，在急性病毒感染期间，TLR4的活化对身体是有益还是有害? 其实，答案可能是两者都有。一来，身体需要有免疫反应的发生才能对抗病毒，因此TLR4信号的传递对病毒的防御是十分重要的。然而如果过度活化的话，就会导致非常严重的发炎反应，甚至是细胞激素风暴(Cytokine storm)，严重的情形是可能导致死亡的。
透过TLR4治疗新冠病毒的机转
在了解了TLR4后，科学家积极发展治疗SARS-CoV-2的希望。目前(2022/04/20)，临床上的发展方向包含:
- TLR4受体抑制剂: Eritoran和Resatorvid
- 甘草酸Glycyrrhizin: 具有拮抗TLR4受体及阻止病毒复制作用。
- Nifuroxazide: 阻碍 TLR4-NLRP3/IL-1β传讯路径。
虽然新冠肺炎还找不到一个最正确的疗法，但是科学界的发现还是不禁让人赞叹。不论是研究效率的提升，还是开发新药技术的进步，我们都应该好好感谢这些为新冠肺炎辛苦付出的人员，并且保持好健康的身体，才能在严峻的疫情当中，继续保有日常的生活，与病毒共存。
下一篇文章将介绍基本的人体免疫系统，有兴趣很值得看看，连结如下：
参考资料:
Aboudounya MM, Heads RJ. COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation. Mediators Inflamm. 2021;2021:8874339. Published 2021 Jan 14. doi:10.1155/2021/8874339 🔗
TLR4 toll like receptor 4 [ Homo sapiens (human) ] Full report: 🔗
Zhao, Y., Kuang, M., Li, J. et al. SARS-CoV-2 spike protein interacts with and activates TLR41. Cell Res 31, 818–820 (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00495-9 🔗
Sciencedirect: TLR4 🔗
