隨著少子化的到來，越來越多人開始養毛小孩，寵物餐廳也越開越多。不知道你有沒有那種經驗-很開心的進到寵物餐廳，結果發現才沒隔幾分鐘，就開始全身發癢、打噴嚏、流鼻水、眼睛紅腫呢?如果有的話那可惜了，你可能對毛小孩過敏，不太適合在家裡養小寵物。
不過你知道嗎?英國為了找出原因，做了一項研究，發現其實大部分的人對貓過敏的原因其實不是因為貓咪身上的毛髮，而是某一種特殊的蛋白質。研究發現，貓的唾液腺和皮質線會分泌一種特殊的蛋白質，這個蛋白質會和人類身上某一種免疫受體結合，而引發過敏反應，目前已知大約有四分之一的人會對家貓過敏。研究人員為了更清楚到底是由哪個免疫受體所造成，做了近一步的分析，發現是與人類體內的病原體辨識受體TLR4結合而反應。研究人員嘗試用化學分子抑制這個受體，導致貓咪的蛋白無法與此受體結合，發現人類也不再有免疫反應，因此證實了就是這一個TLR4受體造成人類對貓咪過敏。
有趣的是，最近有一向研究也發現 TLR4 竟然跟新型冠狀病毒(新冠病毒SARS-CoV-2)相關!究竟有怎麼樣的相關性呢?讓我們繼續看下去……
介紹TLR4
在了解TLR4與新冠病毒的關係前，我們要先知道什麼是TLR4。TLR4的全名是Toll-Like Receptor 4，它是TLR家族的其中一位成員，可以在巨噬細胞、樹突細胞和單核球上面被找到，也被呈現在一些組織表面。在人類身體中TLR扮演了重要的角色，它們的功用是要辨識外源病原體並且啟動體內的先天免疫反應。
通常TLR的運作是這樣的: 當它與體外的抗原結合之後，會引發體內下游一連串的反應，進而造成細胞製造免疫激素達到免疫反應，協助人類對抗病原體。在臨床上，TLR與許多方面相關，像是: 敗血症、胰島素抗性、動脈粥狀硬化、高血壓、癌症、神經退行性疾病，以及懷孕等等。
TLR4傳訊
如果要更詳細解釋TLR在於抗原接觸後的下游反應，我們可以先看這張流程圖:
TLR4是利用病原相關分子模式(Pathogen-associated Molecular Patterns, PAMPs)進行免疫。首先，抗原像是脂多醣 (Lipopolysaccharide, LPS，一種格蘭氏陰性菌產生的內毒素)會與TLR4在細胞外做結合。但這種結合需要仰賴幫助蛋白MD2。MD2會幫助TLR4辨識LPS，所以MD2需要先與TLR4結合。另外一個重要的分子是CD14，如同MD2，CD14也是幫助LPS 與TLR4結合的另一個重要分子，當此兩者與TLR4結合之後TLR4才能進行辨識。當TLR4辨識到LPS後，它會開始啟動下游轉錄因子NF-κB的增生，使得細胞激素和細胞趨化因子TNF-α、IL-1β和IL-6的產生，啟動經典免疫路徑(Canonical pathway)的發生。
另外，除了抗原，TLR4還會結合特定的受損細胞片段(Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs)，進行辨識。已知，病毒像是呼吸道融合病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)、伊波拉病毒(Ebola virus)和登革熱病毒(Dengue virus)都可以跟TLR4做結合。
TLR4與新冠病毒SARS-CoV-2
現在，我們來看看TLR4與SARS-CoV-2。證據表明，與其他 TLR 相比，TLR4 與 SARS-CoV-2 的棘蛋白(Spike protein)具有最強的蛋白質-蛋白質交互作用。也就是TLR4更容易與SARS-CoV-2的棘蛋白結合。
在 新冠病毒SARS-CoV-2患者中，TLR4 造成的過度發炎反應被確定為導致急性肺損傷的關鍵原因，也可導致肺纖維化。另外，在心血管方面，無論是通過 PAMP還是 DAMP 激活血小板上的 TLR4，都會誘導血栓形成和發炎反應，增加病人心肌梗塞的風險。
新冠病毒傾向與TLR4結合的原因
究竟新冠病毒為何會傾向與TLR4結合?研究歸納出以下原因:
一、病毒利用TLR4進入細胞，增加ACE2表現
ACE2是細胞膜表面受體，病毒要穿透受體才能到細胞內部，SARS冠狀病毒與新冠病毒，都必須結合ACE2受體，才能到細胞內部。因此活化TLR4可以增加ACE2的表達，促進病毒進入細胞。
二、病毒利用TLR4活化PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)
PI3K是一種細胞生存所需酵素，參與諸如細胞生長、增殖、分化、移動、存活和細胞內運輸等。PI3K會預防不正常的細胞衰亡與吞噬，因此如果病毒能活化PI3K，勢必能延長細胞存活期，間接增加病毒自身在人體細胞內複製時間。
然而，出現的問題是，在急性病毒感染期間，TLR4的活化對身體是有益還是有害? 其實，答案可能是兩者都有。一來，身體需要有免疫反應的發生才能對抗病毒，因此TLR4信號的傳遞對病毒的防禦是十分重要的。然而如果過度活化的話，就會導致非常嚴重的發炎反應，甚至是細胞激素風暴(Cytokine storm)，嚴重的情形是可能導致死亡的。
透過TLR4治療新冠病毒的機轉
在瞭解了TLR4後，科學家積極發展治療SARS-CoV-2的希望。目前(2022/04/20)，臨床上的發展方向包含:
- TLR4受體抑制劑: Eritoran和Resatorvid
- 甘草酸Glycyrrhizin: 具有拮抗TLR4受體及阻止病毒複製作用。
- Nifuroxazide: 阻礙 TLR4-NLRP3/IL-1β傳訊路徑。
雖然新冠肺炎還找不到一個最正確的療法，但是科學界的發現還是不禁讓人讚嘆。不論是研究效率的提升，還是開發新藥技術的進步，我們都應該好好感謝這些為新冠肺炎辛苦付出的人員，並且保持好健康的身體，才能在嚴峻的疫情當中，繼續保有日常的生活，與病毒共存。
下一篇文章將介紹基本的人體免疫系統，有興趣很值得看看，連結如下：
參考資料:
Aboudounya MM, Heads RJ. COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation. Mediators Inflamm. 2021;2021:8874339. Published 2021 Jan 14. doi:10.1155/2021/8874339 🔗
TLR4 toll like receptor 4 [ Homo sapiens (human) ] Full report: 🔗
Zhao, Y., Kuang, M., Li, J. et al. SARS-CoV-2 spike protein interacts with and activates TLR41. Cell Res 31, 818–820 (2021). https://doi.org/10.1038/s41422-021-00495-9 🔗
Sciencedirect: TLR4 🔗
